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Jul 21, 2023

A integridade das regiões cerebrais dopaminérgicas e noradrenérgicas está associada a diferentes aspectos da doença tardia.

Nature Aging (2023)Cite este artigo 1 Detalhes da Altmetric Metrics Mudanças na neuromodulação dopaminérgica desempenham um papel fundamental no declínio da memória em adultos. Pesquisas recentes também implicaram a noradrenalina em

Envelhecimento Natural (2023)Cite este artigo

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

Mudanças na neuromodulação dopaminérgica desempenham um papel fundamental no declínio da memória em adultos. Pesquisas recentes também implicaram a noradrenalina na formação da memória na velhice. No entanto, não está claro se estes dois neuromoduladores têm papéis distintos nas alterações cognitivas relacionadas com a idade. Aqui, combinando ressonância magnética longitudinal da substância negra dopaminérgica – área tegmental ventral (SN-VTA) e locus coeruleus noradrenérgico (LC) em adultos mais jovens (n ​​= 69) e mais velhos (n = 251), descobrimos que a integridade dopaminérgica e noradrenérgica são diferencialmente associado ao desempenho da memória. Embora a integridade do LC estivesse relacionada a uma melhor memória episódica em diversas tarefas, a integridade do SN-VTA estava associada à memória de trabalho. Longitudinalmente, descobrimos que a idade avançada estava associada a alterações mais negativas na integridade do SN-VTA e do LC. Notavelmente, as mudanças na integridade do LC previram com segurança a memória episódica futura. Estas associações diferenciais de núcleos dopaminérgicos e noradrenérgicos com declínio cognitivo tardio têm utilidade clínica potencial, dada a sua degeneração em várias doenças associadas à idade.

Nossa memória desaparece à medida que envelhecemos1. Em média, a velhice é caracterizada por capacidades prejudicadas para reter e manipular informações em escalas de tempo curtas – denominada memória de trabalho2,3 – e para recordar experiências passadas com o seu contexto temporal e espacial – chamada memória episódica1,4,5. A nível neural, os declínios senescentes na memória têm sido associados à neuromodulação dopaminérgica6,7 e, mais recentemente, também à neuromodulação noradrenérgica8,9,10. A degeneração dos sistemas catecolaminérgicos (isto é, dopaminérgicos e noradrenérgicos) também é uma característica central de patologias relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson9,11,12,13,14,15, que são caracterizadas por deficiências amnésicas16,17 . No entanto, as investigações que desvendam a contribuição dos dois neuromoduladores para a memória humana no envelhecimento e nas doenças são escassas.

Neuromoduladores são neuroquímicos sintetizados em núcleos subcorticais circunscritos. Projeções axonais amplamente ramificadas desses núcleos liberam esses neuromoduladores por todo o cérebro18. Os neurônios dopaminérgicos baseiam-se principalmente na área tegmental substantia nigra-ventral do mesencéfalo (SN-VTA) , enquanto os neurônios noradrenérgicos são encontrados principalmente no locus coeruleus do tronco cerebral (LC) .

Vários relatos mecanicistas ligam a neuromodulação dopaminérgica e noradrenérgica ao envelhecimento da memória. Modelos computacionais postulam que as catecolaminas modulam a relação entrada-saída dos neurônios (isto é, mudança de ganho), o que aumenta a relação sinal-ruído no processamento neural21 e influencia a cognição22,23,24. A neurodegeneração dos núcleos dopaminérgicos e noradrenérgicos relacionada à idade resulta, portanto, em um processamento de informações neurais mais ruidoso (isto é, redução de ganho)7. Especificamente, supõe-se que o declínio do impulso catecolaminérgico com o aumento da idade leva a representações corticais menos distintas e ao declínio da memória senescente7,25.

Um segundo mecanismo que liga a neuromodulação dopaminérgica e noradrenérgica ao envelhecimento da memória é a sua modulação do processamento pré-frontal26. Os circuitos pré-frontais laterais podem representar estímulos externos na ausência de estimulação sensorial, mesmo diante de distratores, por meio do disparo persistente de células de retardo27. Os insumos catecolaminérgicos orquestram a atividade recorrente em circuitos celulares de atraso que são essenciais para funções cognitivas de ordem superior, como a memória de trabalho28. Especificamente, a estimulação dos receptores dopaminérgicos D1 e dos receptores noradrenérgicos α2a aumenta a atividade de atraso pré-frontal com uma curva dose-resposta invertida . Os déficits de memória relacionados à idade, por sua vez, têm sido associados à redução do retardo no disparo celular, que poderia ser parcialmente restaurado por drogas catecolaminérgicas29,30,31.

Finalmente, a dopamina e a noradrenalina modulam a potenciação e a depressão a longo prazo do hipocampo32,33,34,35,36, que são críticas para a plasticidade sináptica e a memória. Os relatos iniciais propuseram um circuito área tegmental ventral-hipocampo pelo qual entradas neuromodulatórias facilitam a consolidação de experiências salientes32,35. Curiosamente, investigações mais recentes indicam que, embora o SN-VTA e o LC se projetem para o hipocampo dorsal, este último envia informações mais densas . Os neurônios LC também produzem dopamina como precursor biossintético da noradrenalina e podem co-liberar ambas as catecolaminas para modular a plasticidade sináptica e a memória do hipocampo . A idade avançada é caracterizada por plasticidade hipocampal prejudicada41,42, provavelmente exacerbada pela inervação catecolaminérgica deficiente do LC e SN-VTA43.